中新网济南11月27日电(陈望庭)近日，山东大学基础医学院孙金鹏教授团队联合北京大学、香港中文大学（深圳）、北京宣武医院等高校和医疗机构专家，在《Cell》杂志在线发表脑部研究论文。我国创新性地利用胆囊收缩素B型受体（CCKBR）作为“总信号开关”，研发出“精准钥匙”Gq偏向激动剂3r1，有效改善了阿尔茨海默病（AD）模型中的认知衰退，为精准治疗该病奠定了重要基础。
山东大学团队研发出Gq偏向3r1激动剂的“精准钥匙”，可有效改善阿尔茨海默病（AD）模型认知能力下降。图片提供创作：山东大学
阿尔茨海默病，俗称痴呆症，其特征是记忆力减退和认知障碍。认知能力下降。随着病情的进展，患者逐渐丧失生活自理能力，给家庭和社会带来巨大负担。目前，现有的治疗该病的药物效果不佳或副作用较大，治疗效果不充分。
孙金鹏教授团队的研究表明，胆囊收缩素（CCK）是大脑中丰富的神经肽，在调节神经传递、学习和记忆形成等高级大脑功能中发挥着重要作用。其功能取决于与 CCKBR 的特异性结合。这一特性使得研究团队能够专注于CCK信号通路并探索其在阿尔茨海默病治疗中的潜在价值。
基于对阿尔茨海默病患者不同认知阶段脑脊液样本的研究，研究团队认为CCKBR是大脑中的一个“主信号开关”，连接着三种不同的“信号线”：Gs、Gq 和 Gi。其中，Gs和Gq线是“保护线”，激活后可以保护神经，但Gi线不参与神经保护。
基于这一重要发现，研究团队成功分析了CCK8、CCKBR和三种不同G蛋白（Gs/Gq/Gi）的冷冻电镜结构，并在此基础上开发了三种“靶向键”：偏Gi的激动剂Lyz-866、z-44和偏Gq的激动剂3r1。
研究团队通过动物实验发现，仅经过3r1治疗后，小鼠的空间学习记忆能力显着提高，Aβ斑块沉积和tau蛋白磷酸化同时减少。转录组学进一步揭示了 3r1 通过名为 CCKBR-Gq-PLCB4-ADAM10 的新型信号轴实现神经保护的分子机制。
这项研究首次揭示了 CCKBR 偏向信号在 AD 治疗中的可能应用。开发的Gq偏向3r1激动剂具有优异的药代动力学特性，为AD的精准治疗提供了新策略，也为后续相关药物的研发奠定了重要基础。
孙金鹏教授团队多年来专注于膜受体GPCR的药理学研究，在受体受体鉴定、药物靶点确认、膜受体药物发现等方面取得了系统性、原创性成果。该团队已被任命为Na的通讯作者。在Ture、Science、Cell等国际著名期刊上发表论文110余篇，研究成果为药物科学的发展做出了贡献。
今年以来，孙金鹏教授团队还发表了一系列研究成果，包括阐明质子传感和G蛋白偶联受体的进化机制，加深了我们对质子传感和G蛋白偶联受体的认识。和动物适应极端环境的机制（Cell.2025 Feb6;188(3):653-670.e24.），并识别和阐明雄激素 5α-二氢睾酮的膜受体。我们分析了调节肌肉收缩的机制 (Cell.2025 Mar20;188(6):1589-1604.e24.)、神经酰胺通过激活靶受体而恶化动脉粥样硬化的分子机制 (Nature.2025 May;641(8062):476-485.) 以及神经酰胺的膜受体 FPR2。并明确其机制。脂热生成的调节 (Science. 2025 May;388(6746):eado4188.)，发现了细菌代谢物 Trp-CA 激活 MRGPRE 来调节和改善糖尿病的新机制 (Cell. 2025 Aug21;188(17):4530-4548.e25.)。 （瓦里结束）
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